La fina estructura del sistema nervioso fue objeto de acalorados debates a lo largo del siglo XIX. A finales de la década de 1830, después de observar tejidos vegetales y animales bajo el microscopio, los científicos alemanes Theodor Schwann y Matthias Schleiden propusieron que las células son los bloques de construcción básicos de todos los seres vivos, una visión que llegó a llamarse la teoría de la célula. Pero los microscopios disponibles en ese momento no eran lo suficientemente potentes para resolver las sinapsis, que miden aproximadamente de 20 a 40 nanómetros (nm, o mil millonésimas de metro), por lo que no estaba claro si esto también se aplicaba al sistema nervioso. Los investigadores se dividieron en dos bandos. Algunos creían que el cerebro y la médula espinal consistían en un retículo, o una red continua de tejido, mientras que otros sostenían que el sistema nervioso, como todos los demás seres vivos, debía estar compuesto de células. Con las mejoras en la microscopía y los métodos para teñir y visualizar sus muestras, los investigadores pudieron ver el tejido nervioso con mayor detalle, y para finales del siglo XX, el largo debate se había resuelto. Gracias en gran parte al trabajo de Ramón y Cajal, los investigadores llegaron a aceptar la llamada doctrina de la neurona, que afirmaba que las células especializadas llamadas neuronas son las unidades estructurales y funcionales básicas del cerebro y la médula espinal. Cajal y otros habían estudiado cómo se desarrolla el sistema nervioso del hombre y de otros animales, y describieron las diversas etapas por las que pasan las neuronas a medida que van madurando: nacimiento por división celular, seguido de la migración de las células hijas, crecimiento y extensión de sus fibras y, finalmente, la formación precisa de conexiones sinápticas.
Debido a que nunca vieron neuronas inmaduras en los adultos, concluyeron que la estructura del cerebro se fija poco después del nacimiento. En su libro de 1913, Degeneración y Regeneración del Sistema Nervioso, Cajal declaró que las vías neuronales en el cerebro y la médula espinal de los adultos son "algo fijo, terminado e inmutable". Esta conclusión llegó a ser ampliamente aceptada, y en poco tiempo, la idea de que el cerebro adulto de los mamíferos no crea nuevas células se convirtió en un dogma central de la neurociencia moderna. La mayoría de los investigadores estuvieron de acuerdo en que, aunque se generan grandes cantidades de neuronas y células gliales durante el desarrollo, este proceso termina en el período justo después del nacimiento. Así, se deduce que nacemos con todas las células cerebrales que tendremos, y que aquellas que se pierden por lesiones o enfermedades nunca pueden ser reemplazadas.
Este dogma persistió durante la mayor parte del siglo, aunque a principios de los años sesenta comenzaron a surgir pruebas que cuestionaban la idea, tras la introducción de una técnica llamada [3H]-timidina (o autorradiografía triciada de timidina. En este proceso se inyecta a los animales con timidina radioactiva, que es absorbida por las células e incorporada al ADN recién sintetizado que se encuentra en las células del recién nacido. A continuación se disecan sus cerebros y se utilizan rayos X para detectar cualquier radiactividad.
Joseph Altman y Gopal Das, del Instituto Tecnológico de Massachusetts, comenzaron a utilizar esta técnica para examinar diversas especies animales, y pronto publicaron pruebas del crecimiento de nuevas células cerebrales en el giro dentado, el bulbo olfativo y la corteza cerebral de la rata, y también en la corteza del gato. Estos hallazgos iniciales fueron independientemente replicados y confirmados por otros a principios de los 80, pero fueron recibidos con escepticismo por la comunidad científica, y en gran medida ignorados.
Pronto, más evidencia vino de los cerebros de los pájaros cantores. Los canarios machos sexualmente maduros cantan una nueva canción cada año, con el fin de dar una serenata a las parejas potenciales, y el aprendizaje y la producción de sus canciones son controlados por dos núcleos cerebrales.
Fernando Nottebohm, de la Universidad de Rockefeller, realizó una serie de experimentos que demostraron que el tamaño de estos núcleos cerebrales fluctúa con las estaciones: se descubrió que ambos eran sustancialmente más grandes en la primavera que en el otoño. Nottebohm formuló la hipótesis de que estas fluctuaciones se debían a un aumento y luego a una reducción del número de sinapsis y neuronas dentro de los núcleos productores de canciones. Cuando termina la temporada de apareamiento, grandes cantidades de neuronas mueren, causando que los núcleos se reduzcan; en la primavera, sin embargo, los núcleos se regeneran por la producción de nuevas neuronas, de modo que el pájaro puede aprender a cantar de nuevo. Nottebohm no sólo había descubierto un vínculo claro y directo entre el cerebro y el comportamiento, sino que sus resultados también "demostraron más allá de toda duda razonable que las neuronas nacen en la edad adulta y se incorporan a los circuitos existentes. Una serie de avances y descubrimientos rompieron finalmente la vieja convicción de que el cerebro de los mamíferos carece de la capacidad de regenerarse a sí mismo.
A finales de los años 80, Elizabeth Gould y sus colegas de la Universidad de Princeton comenzaron a publicar pruebas de neuronas recién nacidas en el hipocampo de ratas adultas y luego, algún tiempo después, tanto en el hipocampo como en la corteza cerebral de los monos macacos. Evolutivamente, los monos están mucho más estrechamente relacionados con los seres humanos que las ratas, por lo que esto suscitó la esperanza de que el cerebro humano también pueda seguir formando nuevas células a lo largo de la vida. El desarrollo de nuevas técnicas que utilizan anticuerpos marcados con fluorescencia que se unen a proteínas celulares específicas permitió a los investigadores distinguir entre las neuronas y las células gliales en sus muestras de tejido. En 1992, un par de investigadores de la Universidad de Calgary, en Alberta (Canadá), utilizaron esos métodos para identificar y luego aislar células madre neurales del cerebro de ratones adultos pasan a formar cualquier tipo de célula que se encuentre en el cerebro. Pero se dividen asimétricamente, así que, mientras dan lugar a nuevas neuronas y células gliales, también pueden renovarse indefinidamente.
Investigaciones posteriores revelaron que los cerebros de ratones y ratas adultos contienen dos poblaciones discretas de células madre neurales. Durante el desarrollo temprano, el sistema nervioso consiste en un tubo hueco que recorre la parte posterior del embrión, y el revestimiento interior de este tubo neural está lleno de células madre, que se dividen para producir neuronas inmaduras que migran a través del grosor del tubo. En el extremo delantero del tubo, sucesivas olas de células migratorias se empujan unas a otras para formar las capas de la corteza cerebral, una tras otra, de adentro hacia afuera. Más atrás, un menor número de células emigran hacia el exterior para formar la médula espinal. En los adultos, las células madre neurales se restringen a dos nichos discretos dentro de las paredes de los ventrículos laterales: la zona subventricular, que crea células que migran a través de la corriente migratoria rostral hacia la punta del bulbo olfativo, y el giro dentado del hipocampo, cuyas nuevas células permanecen cerca de su lugar de nacimiento y se diferencian en neuronas granulares. Las neuronas formadas en estos nichos parecen ser críticas para la función cerebral y el comportamiento. Los experimentos que utilizan la ingeniería genética para matar las células recién generadas tan pronto como son bombeadas, o en un momento específico de la vida de los animales, muestran que la adición de nuevas neuronas al bulbo olfativo es esencial para la formación de nuevas memorias olfativas, mientras que las que se añaden al hipocampo contribuyen a la memoria espacial, al reconocimiento de objetos y a la separación de patrones, proceso por el cual el cerebro distingue entre patrones similares de actividad neuronal. Ciertos factores ambientales pueden regular el proceso para afectar drásticamente la velocidad a la que se producen las nuevas neuronas. Por ejemplo, la actividad física, el medio ambiente, el enriquecimiento mental y las tareas de aprendizaje mejoran la proliferación de las células madre neurales y, en algunos casos, promueven la supervivencia de las neuronas recién nacidas, mientras que el estrés, ciertos tipos de inflamación y la privación sensorial tienen el efecto opuesto.
Otro gran avance se produjo en 1998 con la publicación de un estudio histórico que proporcionó las primeras pruebas de que el cerebro humano también forma nuevas células a lo largo de la vida. El difunto Peter Eriksson y sus colegas se dieron cuenta de que los médicos estaban inyectando bromodeoxiuridina (BrdU) a los pacientes con cáncer para visualizar y controlar el crecimiento de sus tumores. La BrdU, al igual que la timidina triada, es un análogo de una de las cuatro bases químicas que se encuentran en el ADN; como tal está incorporada en el ADN recién sintetizado de las neuronas recién nacidas. Eriksson y sus colegas recibieron la misión de examinar los cerebros de cinco de estos pacientes después de su muerte. Trataron muestras de tejido del hipocampo con diferentes anticuerpos marcados con fluorescencia que se unen a la BrdU y a las proteínas expresadas por las neuronas pero no por las células gliales, y detectaron neuronas recién nacidas en las cinco muestras. En los roedores, estas dos poblaciones de células madre neurales siguen generando nuevas células a lo largo de la vida, pero el ritmo de producción de nuevas neuronas disminuye con la edad; el mismo patrón se observa también en el hipocampo humano. Sin embargo, hay importantes diferencias. La corriente migratoria rostral se encuentra en el cerebro humano, e incluso tiene una "cinta" única que se ramifica hacia la corteza frontal. Pero evidentemente esta vía está activa sólo hasta la primera infancia. La migración intensiva tiene lugar hasta los 18 meses de edad, pero disminuye en los niños mayores y está casi completamente ausente en los adultos. En este sentido, los humanos parecen ser únicos entre los mamíferos.
Por el contrario, un estudio realizado en 2013 por investigadores en Suecia muestra que el hipocampo humano produce alrededor de 700 células por día -lo que corresponde a una rotación anual de alrededor del 1,75% del número total de células en esa parte del cerebro- y que la tasa disminuye sólo ligeramente con la edad. Más recientemente, el mismo grupo publicó evidencia de neurogénesis adulta en el estrato humano, una estructura subcortical involucrada en el control motor, la recompensa y la motivación. Estas células aparentemente se originan en la zona subventricular y pasan a formar interneuronas, cuyas fibras se restringen al área inmediata y cuyas señales inhibidoras son vitales para el funcionamiento de los circuitos como lo hace en las aves y los roedores.
La extensión de la neurogénesis adulta en el hipocampo humano es comparable a la observada en los roedores, por lo que es ciertamente posible que las nuevas neuronas contribuyan a la función cerebral, pero todavía no hay pruebas directas de ello. En ratones adultos, la fluoxetina (Prozac) y los antidepresivos relacionados estimulan la neurogénesis del hipocampo. Este hallazgo llevó a algunos investigadores a especular que la neurogénesis podría desempeñar un papel fundamental en el desarrollo y el tratamiento de la depresión. Los experimentos con animales en los que se elimina por completo la neurogénesis del hipocampo adulto han producido resultados contradictorios: en algunos, los animales muestran una mayor reaparición del estrés y un aumento de las conductas similares a la depresión, pero en otros no. En los seres humanos, la depresión está efectivamente asociada con una reducción del volumen del hipocampo, pero no está nada claro que esta reducción se deba a una neurogénesis deteriorada. Es posible que el deterioro de la neurogénesis sea uno de los muchos factores que contribuyen a esta compleja enfermedad, y es más importante en algunos casos que en otros. Asimismo, el estudio que muestra que las neuronas se añaden continuamente al estriado también mostró que las células adultas se agotan en la enfermedad de Parkinson, pero aún no está claro si este proceso está relacionado con la alteración de la neurogénesis o cómo se relaciona con ella: Hay otra posible desventaja en la neurogénesis de los adultos. El cáncer surge cuando las células se dividen de forma incontrolada y se propagan por el cuerpo, por lo que es posible que las poblaciones de células madre neurales presentes en el cerebro humano adulto puedan contribuir a la formación de tumores cerebrales. También argumentan que la adición de nuevas células podría perturbar la estabilidad de los circuitos neuronales existentes y, por lo tanto, que el proceso no es más que una reliquia dejada por nuestros antepasados evolutivos.
Los escépticos sostienen que el número de células producidas por el cerebro humano adulto es demasiado pequeño para tener importancia funcional.
El escéptico más franco es el neurobiólogo del desarrollo Pasko Rakic, de la Universidad de Yale. A principios de los años 70 Rakic realizó una serie de estudios muy influyentes que revelaron cómo las neuronas inmaduras migran a través del cerebro de los monos en desarrollo, y desde entonces ha trabajado en monos. Ha fallado repetidamente en encontrar cualquier evidencia de neurogénesis adulta en la corteza cerebral del mono, y es crítico de los métodos de etiquetado usados para identificar las células recién nacidas.
De su trabajo en los monos, Rakic estima que las neuronas añadidas al cerebro humano adulto probablemente tardarían alrededor de un año en alcanzar la madurez completa. Esto, dice, hace que sea muy poco probable que el Prozac y las drogas relacionadas funcionen estimulando la neurogénesis, porque sólo tardan seis semanas en ejercer sus efectos. Sin embargo, hay algunas pruebas de que las neuronas recién nacidas en el cerebro adulto han mejorado la plasticidad sináptica, por lo que algunos sostienen que un período de inmadurez de un año podría hacer que las neuronas recién nacidas sean más capaces de contribuir a la función cerebral. |  |
